Die pharmakodynamischen Eigenschaften der Cephalosporine entsprechen denen der Penicilline. Bei den pharmakokinetischen Parametern zeigen sich teilweise erhebliche Unterschiede bei einzelnen Substanzen.
Cephalosporine werden im Allgemeinen sehr gut vertragen. Allergische Reaktionen sind weniger häufig als bei den Penicillinen. Kreuzresistenzen zu den Penicillinen sind eher selten (< 10 %). Orale Cephalosporine werden nach den Empfehlungen der PEG nach ihrem Wirkungsspektrum in fünf Gruppen eingeteilt. Zur besseren Praxisorientierung wird in dieser Arbeit auf die Klassierungen der Roten Liste hingewiesen.
Cephalosporine der Gruppe 1 (ohne erhöhte Betalaktamase-Stabilität): Zu dieser Gruppe zählen die oral verfügbaren Vertreter Cefalexin, Cefadroxil und Cefaclor. Cefazolin ist das einzige parenterale Cephalosporin der Gruppe 1.
Die oralen Cephalosporine haben eine gute Aktivität gegen grampositive Erreger wie Streptokokken (nicht bei Enterokokken) und Staphylokokken einschließlich Penicillase-produzierender Stämme. Ihre Wirkung gegen Enterobacteriaceae und weitere gramnegative Erreger ist mäßig, Cefaclor zeigt aber eine ausreichende Wirksamkeit auf Haemophilus influenzae. Ihre Widerstandsfähigkeit gegenüber dem Abbau durch Betalaktamasen ist nur gering. Nach der Einteilung der Cephalosporine der PEG können diese Cephalosporine auf Grund des Wirkungsspektrums der Gruppe 1 zugerechnet werden.
Cefazolin wirkt vorwiegend auf Staphylokokken und Streptokokken. Bei Methicillin-resistenten Staphylokokken ist Cefazolin wie alle Cephalosporine unwirksam. Gramnegativer Erreger wie Hae-mophilus influenzae, Escherichia oder Klebsiellen sind nur sehr schwach empfindlich.
Indikationsgebiete dieser Cephalosporine sind – mit substanzspezifischen Unterschieden – HNO-Infektionen (Otitis media, Sinusitis, Tonsillitis, Pharyngitis), Infektionen der Atemwege (wobei jedoch nur Cefaclor auch gegen Haemophilus influenzae eingeschränkt aktiv ist), der Niere und ableitenden Harnwege, des Haut- und Weichgewebes, der Gonorrhö und bei Cefadroxil und Cefalexin auch die Behandlung von Infektionen der Knochen und Gelenke und im Rahmen der Geburtshilfe sowie der Frauenheilkunde.Zugelassene Indikationen für Cefazolin sind Infektionen durch empfindliche Erreger unterschiedlicher Lokalisation, so auch Atemwegsinfektionen. Für eine kalkulierte Initialtherapie ist Cefazolin auf Grund seines Wirkspektrums jedoch nicht geeignet.
Die Bioverfügbarkeit der oralen Cephalosporine der Gruppe 1 ist hoch (> 90 %). Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme zeigt keinen signifikanten Einfluss auf die enterale Resorption. Die Substanzen werden gut im Gewebe verteilt. Im Urin finden sich hohe Konzentrationen für Cefalexin und Cefadro-xil, Cefaclor ist im Urin instabil.
Die Verteilung der Cephalosporine erfolgt extrazellulär. Das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,2 bis 0,3 l/kg Körpergewicht. Die Proteinbindung beträgt für Cefalexin 6 bis 15 %, für Cefaclor etwa 25 %, für Cefadroxil 18 bis 20 % und für Cefazolin 62 bis 95%.
Es findet keine oder eine geringe Metabolisierung statt. Da Cefaclor in Lösung zerfällt, ist das Aus-maß der metabolischen Clearance schlecht abschätzbar. Es wird angenommen, dass auch Cefaclor ne-ben Cefalexin und Cefadroxil vorwiegend (unverändert) renal ausgeschieden wird. Die Halbwertszei-ten für nierengesunde Patienten liegen zwischen 45 Minuten (Cefaclor) und 90 Minuten (Cefadroxil). Bei eingeschränkter Nierenfunktionsleistung müssen die Dosierungen für Cefadroxil ab einer Creati-nin-Clearance < 50 ml/min, für Cefalexin ab < 30 ml/min und für Cefazolin ab < 35 ml/min angepasst werden. Eine Dosisanpassung für Cefaclor ist nicht notwendig. Cefaclor, Cefalexin Cefadroxil und Cefazolin passieren die Plazentaschranke und werden in geringen Mengen in der Muttermilch wieder-gefunden.
| INN | Handelsname | Standarddosierung* pro Tag |
|---|---|---|
| Cefalexin | Generika | 1-4 g in 2-4 ED |
| Cefaclor | Panoral®, Infectocef®, Generika | 1,5 g in 3 ED |
| Cefadroxil | Grüncef®, Generika | 1-2 g in 1-2 ED |
| Cefazolin | Generika | 3-6 in 2-3 ED |
* Normalgewichtige Erwachsene ohne Einschränkung der Organfunktionen
Die oralen Cephalospoine der Gruppe 1 werden heute wegen ihrer Wirkungslücken in der empirischen Therapie seltener eingesetzt.
Die parenteral verfügbaren Cephalosporine der Gruppe 2 Cefuroxim und Cefotiam besitzen gegenüber Cefazolin ein erweitertes Spektrum im gramnegativen Bereich und eine gute Aktivität gegenüber Staphylokokken (nicht MRSA/MRSE), Streptokokken, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli und Klebsiellen. Bei Enterobacter und Indol-positiven Proteus muss mit einer ho-hen Resistenzrate gerechnet werden.
Zu den oralen verfügbaren Cephalosporinen dieser Gruppe werden auf Grund des Wirkungsspektrums Cefuroxim-Axetil und Loracarbef gezählt. Die Rote Liste charakterisiert diese beiden Cephalosporine durch unterschiedliche Merkmale. Zu Loracarbef findet sich der Hinweis auf unzureichende Betalak-tamase-Stabilität, Cefuroxim-Axetil ist dagegen hinreichend stabil. Loracarbef nimmt als Carba-cephem-Analogon des Cefaclors eine Sonderstellung ein. Es verfügt im Vergleich zum Cefaclor über eine verbesserte Pharmakokinetik und ein breiteres Wirkungsspektrum, das dem der Cephalosporine der Gruppe 2 annähernd entspricht. Die Wirksamkeit gegenüber Staphylokokken ist etwas schwächer als bei Cefaclor. Cefuroxim-Axetil besitzt im Vergleich zu Cefaclor ein erweitertes Spektrum im gramnegativen Bereich und eine gute Aktivität gegenüber Staphylokokken (nicht MRSA/MRSE), Streptokokken, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli und Klebsiellen. Bei Enterobacter und Indol-positiven Proteus muss mit einer hohen Resistenzrate gerechnet werden.
Cefotiam ist zugelassen bei schweren akuten und chronischen bakteriellen Infektionen, wenn diese durch empfindliche Erreger verursacht sind, wie z. B. Infektionen der Nieren und der ableitenden Harnwege, der Geschlechtsorgane, einschließlich Gonorrhoe, der Atemwege, des Hals-Nasen-Ohren-Bereichs, der Bauch- und Beckenorgane, der Haut und des Weichteilgewebes, der Knochen und der Gelenke, der Augen, bei Sepsis und zur perioperativen Prophylaxe.
Eine ähnlich breite Zulassung hat Cefuroxim. Es kann eingesetzt werden bei Infektionen der Atemwege, der Nieren und der ableitenden Harnwege, des Hals-Nasen-Ohren-Bereichs, der Haut und des Weichteilgewebes, der Knochen und der Gelenke, bei Sepsis und zur perioperativen Prophylaxe.
Loracarbef ist zugelassen für die Therapie von HNO-Infektionen (Tonsillitis, Pharyngitis, Sinusitis), Infektionen der Atemwege (Bronchitis einschließlich Exazerbationen, Pneumonie), der Haut- und Weichgewebe und bei Frauen als Mittel der zweiten Wahl zur Behandlung unkomplizierter Harnwegsinfektionen.
Cefuroxim-Axetil kann bei der Behandlung von Infektionen des HNO-Bereichs (Otitis media, Tonsillitis, Pharyngitis, Sinusitis), der Atemwege akute und chronische Bronchitis, Pneumonie), der Haut- und Weichgewebe, der Niere und ableitenden Harnwege sowie bei Gonorrhö verordnet werden. Gastrointestinale Nebenwirkungen limitieren die Dosierung dieses Cephalosporins. Es werden daher, aber auch auf Grund der Bioverfügbarkeitsdaten, bei der oralen Gabe deutlich geringere Wirkspiegel erreicht als bei der parenteralen Gabe. Dies ist bei einer Sequenztherapie zu beachten.
Eine Behandlung von Schwangeren und Stillenden mit Cefuroxim-Axetil oder Loracarbef ist insbesondere im ersten Trimenon nur nach sorgfältiger Abwägung von Risiko und Nutzen möglich.
Loracarbef wird unabhängig von den Mahlzeiten zu etwa 90 % resorbiert. Cefuroxim-Axetil ist durch eine Esterbindung säurestabil und das Prodrug von Cefuroxim-Axetil. Nach oraler Einnahme erfolgt eine rasche Hydrolyse zur Muttersubstanz. Durch die Einnahme zu den Mahlzeiten wird die Biover-fügbarkeit verbessert und liegt dann im günstigsten Fall bei 70 %.
Das relative Verteilungsvolumen aller Substanzen beträgt etwa 0,2 bis 0,3 l/kg Körpergewicht. Lora-carbef wird zu 25 %, Cefuroxim zu 30 % bis 50 % und Cefotiam 40 % an Plasmaproteine gebunden. Die Gewebegängigkeit ist substanzabhängig. Im Mittelohr und in Hautblasen wurden sehr hohe Kon-zentrationen an Loracarbef gemessen. Cefuroxim-Axetil zeichnet sich durch eine gute Gewebepenetra-tion in die Nasennebenhöhlen und in die Bronchialmukosa aus. Die Elimination erfolgt hauptsächlich nahezu unverändert renal. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen für Lo-racarbef ab einer Creatinin-Clearance von < 50 ml/min, für Cefuroxim ab < 30 ml/min erforderlich. Die Halbwertszeit beträgt beim Gesunden unabhängig von der Dosierung etwa eine Stunde.
Loracarbef und Cefuroxim-Axetil sind Plazentagängig und konnten in der Muttermilch nachgewiesen werden.
Betrachtet man die In-vitro-Aktivität, die Pharmakokinetik und das Verhältnis von Serum- und Gewe-bekonzentrationen zu den minimalen Hemmkonzentrationen, dann haben die oralen Cephalosporine der Gruppe 2 gegenüber den älteren bei niedrigerer Dosierung und längerem Dosierungsintervall und damit geringerer Substanzbelastung eine vergleichbare oder bessere Wirksamkeit.
| INN | Handelsname | Standarddosierung* pro Tag |
|---|---|---|
| Loracarbef po | Lorafem® | 0,8 g in 2 ED |
| Cefuroxim-Axetil po | Zinnat®, Generika | 1 g in 2 ED |
| Cefuroxim iv | Zinacef®, Generika | 4,5 g in 3 ED |
| Cefotiam iv | Spizef® | 3-6 in 2-3 ED |
* Normalgewichtige Erwachsene ohne Einschränkung der Organfunktionen
Zu der Gruppe 3 der oralen Cephalosporine zählen nach der Einteilung der PEG Cefpodoxim-Proxetil, Ceftibuten und Cefixim. Die Rote Liste führt sie als Cephalosporine mit erhöhter Betalaktamase-Stabilität. Sie haben ein breites Wirkungsspektrum mit einer ausgeprägten antibakteriellen Aktivität gegenüber gramnegativen Bakterien mit Ausnahme von Enterobacter spp. Die Aktivität der Substan-zen im grampositiven Bereich muss differenziert betrachtet werden. Die Wirksamkeit gegenüber Staphylokokken ist bei fast allen unzureichend, die Wirksamkeit auf Streptokokken unterschiedlich. Die Aktivität von Cefpodoxim-Proxetil gegenüber Streptokokken einschließlich Pneumokokken ist gut, gegenüber Staphylokokken entspricht sie der Aktivität des Cefuroxims. Cefpodoxim-Proxetil nimmt somit eine Sonderstellung ein und markiert den Übergangsbereich zwischen den Cephalospori-nen der Gruppe 2 und 3. Die Aktivität von Ceftibuten und Cefixim gegen Staphylokokken ist unzurei-chend. Zudem gibt es Einschränkungen bei der In-vitro-Aktivität gegen Pneumokokken bei Ceftibu-ten.
An parenteralen Cephaloposporinen aus der Gruppe 3 a sind Cefotaxim, Ceftriaxon und aus der Grup-pe 3 b Ceftazidim verfügbar. Sie haben ein sehr breites Wirkspektrum mit einer ausgeprägten antibak-teriellen Aktivität gegenüber gramnegativen Bakterien. Die Aktivität von Cefotaxim und Ceftriaxon gegenüber Staphylokokken ist im Vergleich zu den vorher genannten Cephalosporinen schwächer, die von Ceftazidim unzureichend. Für die Behandlung von Infektionen, bei denen Staphylokokken vermu-tet oder nachgewiesen werden, sind diese Cephalosporine daher nicht Mittel der Wahl. Cefotaxim und Ceftriaxon zeigen keine, Ceftazidim eine gute zusätzliche Pseudomonas-Wirksamkeit.
Die parenteralen Cefotaxim, Ceftriaxon und Ceftazidim sind zugelassen bei schweren bakteriellen Er-krankungen unterschiedlicher Lokalisation Infektionen der oberen und unteren Atemwege, des Hals-, Nasen- und Ohrenbereiches, der Niere und ableitendenHarnwege, der Haut und des Weichteilgewebes, der Geschlechtsorgane,einschl. Gonorrhoe, Infektionen des Bauchraumes, der Knochen und Gelenke, Sepsis, Meningitis, zur perioperativen Prophylaxe und Lyme-Borreliose (nur Ceftriaxon) sowie Endokarditis (nur Cefotaxim).
Orale Cephalosporine der Gruppe 3 besitzen unterschiedliche Zulassungen. Ceftibuten besitzt die Zulassung zur Behandlung der akuten und chronischen Bronchitis, der Sinusitis und von Infektionen der Niere und der ableitenden Harnwege. Auf Grund des breiteren Wirkungsspektrums kann Cefpodoxim-Proxetil zusätzlich bei Pneumonien, Tonsillitis und Pharyngitis sowie zur Behandlung der Gonorrhö eingesetzt werden. Darüber hinaus ist Cefixim auch noch bei Infektionen der Galle indiziert. Gastrointestinale Nebenwirkungen limitieren die Dosierung auch dieser Cephalosporine. Neben der Bioverfügbarkeit ist dies der Grund für deutlich geringere Wirkspiegel bei der oralen Gabe im Vergleich zu parenteralen Cephalosporinen.
Die Bioverfügbarkeit von Ceftibuten liegt bei etwa 90 %, von Cefpodoxim-Proxetil, Cefetamet-Pivoxil und Cefixim bei etwa 50 %. Während die enterale Resorption bei Ceftibuten und Cefixim durch gleich-zeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst wird, kann bei dem Ester Cefpodoxim-Proxetil durch die Einnahme zu den Mahlzeiten die Bioverfügbarkeit verbessert werden.
Die Proteinbindung variiert zwischen 40 % bei Cefpodoxim-Proxetil und 65 % bei Cefixim und Cefti-buten. Die Gewebegängigkeit ist bei allen drei Substanzen gut. Das relative Verteilungsvolumen be-trägt 0,2 bis 0,4 (Cefpodoxim-Proxetil) l/kg Körpergewicht.
Es erfolgt keine Metabolisierung, doch wird Cefpodoxim-Proxetil durch Hydrolyse in die Wirksub-stanz gespalten und Ceftibuten von der Cis- in die Trans-Form umgewandelt. Orale Cephalosporine der Gruppe 3 werden hauptsächlich unverändert renal eliminiert. Bei stark eingeschränkter Nierenfunkti-onsleistung < 40 ml/min (Cefpodoxim-Proxetil) bzw. < 20 ml/min (Cefixim) und < 50 l/min (Ceftibu-ten) muss die Dosierung angepasst werden.
Die Proteinbindung der parenteralen Cephalosporine ist sehr unterschiedlich. Sie beträgt 10 % für Cef-tazidim, 25 bis 40 % für Cefotaxim und 80 bis 95 % für Ceftriaxon. Das relative Verteilungsvolumen liegt bei 0,1 l/kg KG (Ceftriaxon) und 0,2 bis 0,3 l/kg KG für die anderen beiden Substanzen. Ceftazi-dim und Cefotaxim werden vorzugsweise renal eliminiert, Ceftriaxon dagegen biliär ausgeschieden. Die Halbwertszeiten von Ceftazidim und Cefotaxim betragen 1 bis 2 Stunden. Die Halbwertszeit von Ceftriaxon ist mit etwa 8 Stunden deutlich länger und erlaubt einen 1 x tägliche Dosierung.
Eine Anpassung der Dosierung ist ab einer Creatinin-Clearance < 10 ml/min für Cefotaxim und < 50 ml/min für Ceftazidim erforderlich. Für Ceftriaxon ist es nicht notwendig die Dosis zu reduzieren, so-fern die Leberfunktion intakt ist. Allerdings sollte bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 10 ml/Minute oder weniger eine Tagesdosis von 2 g nicht überschritten werden. Bei Leberschädigung ist es nicht notwendig die Dosis zu reduzieren, sofern die Nierenfunktion intakt ist. Bei gleichzeitigen schweren Nieren- und Leberschäden sollte eine Dosisanpassung vorgenommen werden.
| INN | Handelsname | Standarddosierung* pro Tag |
|---|---|---|
| Cefpodoxim-Proxetil po | Orelox®, Podomoxef®, Generika | 0,4 g in 2 ED |
| Ceftibuten po | Keimax® | 0,4 g in 1 ED |
| Cefixim po | Cephoral®, Generika | 0,4 g in 1-2 ED |
| Ceftriaxon iv | Rocephin®, Generika | 1-2 g in 1 ED |
| Cefotaxim iv | Generika | 4-6 g in 2-3 ED |
| Ceftazidim | Fortum®, Generika | 4-6 g in 2-3 ED |
* Normalgewichtige Erwachsene ohne Einschränkung der Organfunktionen
Zu den Cephalosporine der Gruppe 4 zählen Cefepim und Cefpirom. Sie sind nur parenteral verfügbar und zeigen eine den Cephalosporinen der Gruppe 3 vergleichbare Wirksamkeit auf gramnegative Er-reger und eine dem Ceftazidim vergleichbare Aktivität gegenüber Pseudomonaden. Ihre Wirksamkeit gegen grampositive Erreger einschließlich Staphylokokken ist gut. Cefpirom ist nur in Österreich im Handel.
Haupteinsatzgebiete für Cefepim sind nach der Zulassung schwere Pneumonien ambulanter und nosokomialer Genese.
Die Proteinbindung von Cefepim ist < 20 %. Die Gewebegängigkeit ist gut, das relative Verteilungs-volumen liegt bei 0,2 bis 0,3 l/kg Körpergewicht. Cefepim wird nur in geringem Umfang metabolisiert und überwiegend unverändert renal eliminiert. Die Halbwertszeit beträgt etwa 2 Stunden. Eine Anpas-sung der Dosierung bei Nierenfunktionsstörungen ist ab einer Creatinin-Clearance < 50 ml/min erfor-derlich.
| INN | Handelsname | Standarddosierung* pro Tag |
|---|---|---|
| Cefepim | Maxipime® | 4-6 g in 2-3 ED |
* Normalgewichtige Erwachsene ohne Einschränkung der Organfunktionen
Cefoxitin ist der einzige Vertreter dieser Gruppe. Es ist ausschließlich parenteral verfügbar. Gegen gramnegative und grampositive Erreger ist die Wirksamkeit von Cefoxitin im Vergleich zu anderen Cephalosporinen schwächer, doch ist Cefoxitin ist auch gegen Anaerobier wirksam. Cefoxitin hat eine geringe Kryptizität und ist Induktor der Betalaktamase-Produktion einiger gramnegativer Erreger. Bei Komedikation mit Antikoagulantien besteht eine erhöhte Blutungsgefahr.
Zugelassene Indikationen sind insbesondere aerob/anaerobe Mischinfektionen, so auch im Bereich der Atemwege. Cefoxitin hat seinen Standort jedoch vor allem in der perioperativen Antibiotika-Prophylaxe der Bauchchirurgie und in der Gynäkologie.
Die Proteinbindung für Cefoxitin beträgt etwa 10 % und das relative Verteilungsvolumen 0,1 bis 0,2 l/kg Körpergewicht. Cefoxitin wird in geringem Umfang metabolisiert und hauptsächlich unverändert renal eliminiert. Die Halbwertszeit liegt bei etwa 1 Stunde. Eine Anpassung der Dosierung ist bei einer eingeschränkten Funktionsleistung der Niere ab der Creatinin-Clearance von < 50 ml/min erforderlich.
| INN | Handelsname | Standarddosierung* pro Tag |
|---|---|---|
| Cefoxitin | Mefoxitin® | 3-6 g in 3 ED |
* Normalgewichtige Erwachsene ohne Einschränkung der Organfunktionen