Die Gruppeneinteilung der Penicilline erfolgt nach ihrer Struktur in Benzylpenicilline, Aminopenicilline + BLI, Acylaminopenicilline + BLI und Isoxazolylpenicilline. Verbunden mit Struktureigenschaften zeigen Penicilline ein sehr unterschiedliches Verhalten gegenüber Erregern und Betalaktamasen. Penicilline besitzen einen ausgeprägten bakteriziden Effekt, wenn dauerhaft die minimale bakterizide Konzentration der Erreger überschritten wird (zeitabhängige Tötungskinetik). Der postantibiotische Effekt ist nur von kurzer Dauer.

Es liegen Hinweise vor, dass die Wirkung der Penicilline durch eine Dauerinfusion nach initialer Bolusgabe optimiert werden kann. Problematisch erscheint die Dauerinfusion jedoch bei einigen Vertretern dieser Substanzklasse durch ihre begrenzte Stabilität nach Rekonstitution und der Bildung allergener Zerfallsprodukte. Hier sind vor allem Benzylpenicillin, Ampicillin und Amoxicillin, letzteres in Kombination mit Clavulansäure, zu nennen. Die pharmakokinetischen Daten der Penicilline zeigen untereinander keine große Variabilität. Die Verteilung erfolgt vornehmlich extrazellulär, das relative Verteilungsvolumen liegt bei 0,2 bis 0,4 l/kg Körpergewicht. Die Liquorgängigkeit der Penicilline ist bis auf wenige Ausnahmen (Flucloxacillin) bei entzündeten Meningen sehr gut. Die Halbwertszeiten bei nierengesunden Patienten werden mit 1 bis 2 Stunden gemessen, die Elimination erfolgt meist unverändert renal. Die Proteinbindung ist sehr unterschiedlich und kann Werte von > 90% bei den Isoxazolylpenicillinen erreichen. Das Wirkspektrum der Penicilline ist je nach Gruppe schmal bis sehr breit und das wichtigste Aus-wahlkriterium für den klinischen Einsatz.

Benzylpenicilline

Zur Gruppe der Betalaktamase-sensitiven Penicilline zählen die oral verfügbaren Phenoxymethylpenicillin, Azidocillin und Propicillin und das parenterale Penicillin G. Das Wirkungsspektrum der Benzylpenicilline ist schmal und umfasst grampositive aerobe und anaerobe Erreger. Als empfindlich gelten Streptokokken, Pneumokokken, Meningokokken, Spirochäten und einige anaerobe Erreger wie Clostridien und Actinomyces Arten. Gegen Staphylokokken ist Benzylpenicillin wegen der Produktion von Betalaktamasen oder veränderter Bindeproteine nur in sehr wenigen Fällen wirksam. Da das Wirkspektrum sehr schmal ist, sollten schwere Infektionen vor Erregernachweis nicht empirisch in Monotherapie behandelt werden. Bei nachgewiesenen Monoinfektionen durch Streptokokken und Pneumokokken gelten Benzylpenicilline jedoch wegen der hervorragenden Gewebepenetration und der sehr guten Verträglichkeit immer noch als ein Mittel der Wahl.

Die aktuelle Datenlage zur Penicillin-Resistenz der Pneumokokken in Deutschland ist günstig. Weni-ger als 2% der Isolate gelten als resistent, die Inzidenz intermediärer Stämme liegt bei 5%. Bei Patien-ten aus anderen europäischen Ländern (Spanien, Frankreich), den USA, Südamerika, der Volksrepu-blik China einschließlich Hong Kong, Japan und Taiwan muss mit deutlich höheren Resistenz-Raten der Pneumokokken gerechnet werden.

In der Depotform liegt Benzylpenicillin mit organischen Basen als schwerlösliches Salz vor. Die Plas-ma-Konzentrationen sind niedrig und werden mit erheblicher zeitlicher Verzögerung erreicht. Der Einsatz dieses Präparates beschränkt sich daher auf Infektionen des rheumatischen Formenkreises und alle Formen der Lues insbesondere dann, wenn die Sicherheit der Therapie durch mangelnde Compli-ance des Patienten gefährdet ist.

Zulassung

Sie sind zur gezielten Therapie bei leichten bis mittelschweren Infektionen durch sensible Erreger zugelassen. Dazu zählen je nach Substanz Infektionen des HNO-Bereiches und der Atemwege (Pharyngitis, Tonsillitis, Sinusitis, Otitis media, Bronchitis. Bronchopneumonie, Pneumonie), der Haut (Pyodermie, Furunkulose, Phlegmone), Infektionen im Zahn-, Mund-, Kieferbereich, Infektionen durch beta-hämolysierende Streptokokken Gruppe A wie Erysipel, Scharlach, Scharlachprophylaxe, Rezidivprophylaxe nach akutem rheumatischen Fieber, Lymphadenitis, Lymphangitis und die Endokarditisprophylaxe bei Eingriffen am oberen Respirationstrakt, im Zahn-, Mund-, Kieferbereich.

Pharmakokinetik

Phenoxymethylpenicillin, Azidocillin und Propicillin sind ausreichend säurestabil. Die Bioverfügbarkeit ist abhängig von der Darreichungsform. Sie beträgt bei den drei Substanzen etwa 60 %. Eine Nahrungsaufnahme vermindert die Resorption von Phenoxymethylpenicillin, das deshalb etwa eine Stunde vor der Mahlzeit eingenommen werden sollte. Die Bioverfügbarkeit von Azidocillin und Propicillin wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

Das parenterale Penicillin G zeigt in gelöster Form eine geringe Stabilität, wobei Zersetzungsprodukte ein hohes Allergisierungspotenzial haben.

Die Gewebegängigkeit der Benzylpenicilline ist gut. Die Substanzen sind Plazentagängig und werden in geringem Umfang in der Muttermilch gefunden. Die Proteinbindung der Substanzen liegt bei etwa 80 %. Sie verteilen sich extrazellulär, ihr relatives Verteilungsvolumen liegt bei etwa 0,2 bis 0,3 l/kg Köpergewicht.
Es werden inaktive Metabolite (Penicilloate) gebildet, die ebenso wie die Muttersubstanz hauptsäch-lich renal durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion eliminiert und in geringem Umfang auch biliär ausgeschieden werden. Eine Dosisanpassung ist nur bei stark eingeschränkter Nierenfunk-tionsleistung (Creatinin-Clearance < 30 ml/min) erforderlich. Die Halbwertszeit bei nierengesunden Patienten ist zumindest bei Phenoxymethylpenicillin und Penicillin G , für die von allen Substanzen die besten Daten vorliegen, dosisabhängig und liegt zwischen 30 und 60 Minuten. Für Propicillin und Azidocillin werden ähnliche Halbwertszeiten angegeben.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

In der Regel werden sie gut vertragen. Häufigste Nebenwirkung sind allergische Reaktionen und gastrointestinale Befindlichkeitsstörungen. Benzylpenicilline könne bei strenger Indikationsstellung auch in der Schwangerschaft und Stillzeit verordnet werden. In der Praxis ist mit Ausnahme von Azidocillin der Gehalt an Kalium zu berücksichtigen, da die Benzylpenicilline als dessen Salze vorliegen

Bewertung der Zulassung

Wegen ihre hohen intrinsischen Aktivität sind Benzylpenicille auch heute noch Mittel der Wahl bei der gezielten Therapie von Infektionen bei Monoinfektionen durch Pneumokokken und Streptokokken, so z.B. bei Scharlach oder dem Erysipel. Für die Initialtherapie bei unbekanntem Erreger sind sie auf Grund ihrer Instabilität gegenüber Betalakamasen nicht geeignet.

* Normalgewichtige Erwachsene ohne Einschränkung der Organfunktionen

Isoxazyolypenicilline: Betalakamase-resistente Penicilline

Zu den Isoxazolypenicillinen zählen Flucloxacillin und Dicloxacillin. Ihr Wirkspektrum umfasst grampositive Erreger (außer Enterococcus faecalis), insbesondere jedoch Betalakamase-produzierende Staphylokokken. Sie sind unwirksam bei MRSA/MRSE. Da die Substanzen eine Penicillase-Produktion induzieren können, ist ihre Indikation streng zu stellen.

Zulassung

Isoxazolypenicillinen sind zugelassen zur gezielten Behandlung akuter und chronischer Infektionen durch Penicillin G- resistente Staphylokokken, so der Haut (z.B. Furunkel, Abszesse, Pyodermien, Panaritien, Paronychien, Brustdrüsenentzündungen), der Atemwege, der Knochen und des Knochenmarkes.

Pharmakokinetik

Die Bioverfügbarkeit von Flucloxacillin und Dicloxacillin beträgt bei nüchterner Einnahme ca. 50 %. Die Gewebegängigkeit ist ungünstiger als die der Benzylpenicilline. Die Verteilung erfolgt ebenfalls extrazellulär, das relative Verteilungsvolumen liegt bei ca. 0,1 l/kg Körpergewicht. Im Liquor werden auch bei entzündeten Meningen keine ausreichenden Spiegel gemessen. Die Substanzen sind plazentagängig und werden in geringem Umfang mit der Muttermilch ausgeschieden.
Flucloxacillin und Dicloxacillin haben eine hohe Proteinbindung von > 90 %.
In geringem Umfang (4 bis 10%) werden Isooxazolylpenicilline metabolisiert. Die Elimination erfolgt überwiegend renal und in geringem Umfang auch biliär.
Eine Dosisanpassung ist nur bei stark eingeschränkter Nierenfunktionsleistung (Kreatinin-Clearance < 18 ml/min) erforderlich. Die konzentrationsabhängige Halbwertszeit bei Patienten mit normaler Nierenfunktionsleistung liegt bei 45 bis 65 Minuten.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Im Allgemeinen sind die Isoxazolylpenicilline bis auf die auch den Benzylpenicillinen genannten unerwünschten Nebenwirkungen gut verträglich. Häufigste Nebenwirkung sind allergische Reaktionen und gastrointestinale Befindlichkeitsstörungen. In der Langzeitanwendung z.B. bei Osteomyelitis besteht die Gefahr einer Leberschädigung. Daher sollten bei diesen Patienten die Leberfunktionswerte regelmäßig überprüft werden. Flucloxacillin und Dicloxacillin können bei strenger Risiko-Nutzen-Abwägung auch in der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden.

Bewertung der Zulassung

Isoxazolypenicilline eignen sich zur Behandlung von Infektionen durch Betalakamase-produzierende Stapyhlokokken unterschiedlicher Lokalisation. Es steht einen Reihe von Alternativen mit günstigerem pharmakokinetischen Profil zur Verfügung (Ampicilline+ BLI, einige Cephalosporine der Gruppen 1 oder 2). Isoxazolylpenicilline sind nur noch in speziellen Indikationen im Rahmen einer gezielten Therapie empfohlen.

* Normalgewichtige Erwachsene ohne Einschränkung der Organfunktionen

Aminopenicilline (+ Betalaktamase-Inhibitor = BLI)

Aus der Gruppe der oralen Aminopenicilline sind Ampicillin und Amoxicillin, deren Kombinationen mit einem BLI und die Kombination Amoxicillin/Flucloxacillin im Handel.
Das antibakterielle Spektrum der Aminopenicilline umfasst grampositive sowie einige gramnegative Erreger. Die Wirkung auf Streptokokken einschließlich der Pneumokokken ist gut, auf Enterococcus faecalis und Listerien im Vergleich zu Penicillin-G stärker. Die Wirkung gegen gramnegative Erreger, vor allem der Enterobacteriazeen, Moraxella catarrhalis und Bacteroides fragilis ist wegen zunehmender Resistenzen der Erreger durch die Bildung von Betalaktamasen sehr eingeschränkt. Bis zu 80% der Stämme zeigen eine nur unzureichende Sensibilität. Die Kombination mit einem Betalaktamase-Inhibitor kann das Spektrum der Aminopenicilline auf zahlreiche Betalaktamase-produzierende grampositive, gramnegative Erreger sowie Anaerobier erweitern.

Zulassung

Aminopenicilline (ohne BLI) sind für eine gezielte Therapie zahlreicher akuter und chronischer Infektionen unterschiedlicher Lokalisation und Intensität durch sensible Erreger zugelassen. Hierzu zählen HNO-Infektionen (Otitis media, Sinusitis, Tonsillitis, Pharyngitis), Infektionen der Atemwege einschließlich Pertussis, der Niere und ableitenden Harnwege, der Geschlechtsorgane einschließlich Gonorrhoe, der Gallenwege, des Magen-Darm-Traktes, der Haut- und Weichgewebe, sowie der Listeriose, Endokarditisprophylaxe, Typhus, Osteitis und Osteomyelitis.

In der Kombination mit einem Betalaktamase-Inhibitor sind zwei Präparate auf dem Markt: Sultamicillin, ein Methylenester aus Ampicillin plus Sulbactam, und die Kombination Amoxicillin plus Clavulansäure.
Sultamicillin wird eingesetzt zur gezielten Therapie verschiedener Infektionen, die denen der Aminopenicillin-Therapie vergleichbar sind, sich aber durch die Einsatzmöglichkeit bei Betalakamase-produzierenden, Ampicillin-resistenten Erregern unterscheidet.
Die Kombination Amoxicillin/Clavulansäure ist dagegen auch zur kalkulierten empirischen Initialtherapie von Infektionen der oberen und unteren Atemwege, der Niere und ableitenden Harnwege indiziert. Aminopenicilline + BLI sind bei strenger Risiko-Nutzen-Abwägung in der Schwangerschaft und Stillzeit zugelassen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Häufigste unerwünschte Wirkung der Aminopenicilline und deren Kombinationen mit einem BLI sind pseudoallergische Hautreaktionen sowie ein meist transienter Anstieg der Leberfunktionswerte. Ein morbilliformes Exanthem tritt meist 5 bis 10 Tage nach Behandlungsbeginn auf. Betroffen sind vor allem Patienten mit gleichzeitiger Virusinfektion (z. B. Mononukleose), die daher nicht mit Aminopenicillinen behandelt werden sollten.
Eine urtikarielle Sofortreaktion deutet dagegen auf eine echte Penicillin-Allergie hin und erfordert einen Therapieabbruch.
Die gastrointestinale Verträglichkeit (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoen) ist insbesondere für Ampicillin eingeschränkt. Es kann daher - auch wegen der unzureichenden Säurestabilität- heute nicht mehr empfohlen werden.

Pharmakokinetik

Amoxicillin ist deutlich säurestabiler als Ampicillin. Die Bioverfügbarkeit von Amoxicillin ist dosisabhängig und liegt zwischen 70 bis 90 %. Nahrungsaufnahme beeinträchtigt die Resorption des Amoxicillins nicht. Ampicillin ist nur unzureichend bioverfügbar (30 bis 40 %).
Die Verteilung im Gewebe ist sehr gut. Das relative Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,3 bis 0,4 l/kg Körpergewicht. Im Liquor sind bei entzündeten Meningen ca. 50 % des Serumspiegels zu erwarten. Aminopenicilline passieren die Plazenta und werden in geringem Umfang mit der Muttermilch ausgeschieden.
Die Proteinbindung vom Amoxicillin und Ampicillin liegt bei ca. 20 %. Die Aminopenicilline werden hauptsächlich renal ausgeschieden, davon ca. 10 bis 30 % in Form von Umwandlungsprodukten (Penicilloaten). Nur ein geringer Anteil folgt dem biliären Eliminationsweg. Eine Dosisanpassung muss bei einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min vorgenommen werden.

Sulbactam oder Clavulansäure sind Betalaktamase-Inhibitoren in fixer Kombination mit Ampicillin bzw. Amoxicillin. Der Ester Sultamicillin wird nach oraler Gabe während des Resorptionsvorganges hydrolytisch zu Ampicillin und Sulbactam im Verhältnis 1:1 gespalten. Durch die Versterung wird eine hohe Bioverfügbarkeit von etwa 85 % erreicht.
Sulbactam hat eine Proteinbindung von 38 % und ein relatives Verteilungsvolumen von ca. 0,2 l/kg Körpergewicht. Es penetriert gut in Gewebe und Körperflüssigkeiten, tritt jedoch nur in geringem Maße in den Liquor über. Die Halbwertszeit für Sulbactam beträgt bei nierengesunden Patienten 1 bis 2 Stunden. Die Elimination erfolgt vorzugsweise unverändert renal. Eine Dosisanpassung ist bei einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min wie bei dem Ampicillin Kombinationspartner erforderlich.

Die Bioverfügbarkeit der Clavulansäure von ca. 60% unterliegt einer hohen individuellen Variabilität. Eine verbesserte Resorption wird durch Einnahme unmittelbar vor den Mahlzeiten erzielt. Das relative Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,2 l/kg Körpergewicht, die Proteinbindung ca. 22 %. Clavulansäure ist plazentagängig und ist in Spuren in der Muttermilch nachweisbar. Die Substanz wird zu einem Anteil von bis zu 70 % metabolisiert und zu etwa 40 % renal eliminiert. Die Halbwertszeit bei Patienten ohne Einschränkung der Nierenfunktion liegt bei etwa 1 Stunde.
Eine Dosisanpassung ist bei einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min wie bei dem Amoxicillin Kombinationspartner erforderlich. Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollten wegen der ausgeprägten Metabolisierung Kombinationspräparate mit Clavulansäure nicht erhalten.

Hinweis

Ampicillin sollte heute in der oralen Form nicht mehr eingesetzt werden.

Acylaminopenicilline

Zu den Acylaminopenicilline (Ureidopenicilline) zählen Piperacillin und Mezlocillin.Acylaminopenicilline sind nicht säurestabil und daher nur in der parenteralen Form verfügbar. Derzeit sind zwei Vertreter dieser Substanzgruppe Piperacillin und Mezlocillin auf dem Markt. Sie haben ein breites Wirkspektrum (z.B. Enterokokken, Enterobaceriaceae, Piperacillin auch auf Pseudomonaden).
Auch Acylaminopenicilline können durch Betalaktamasen hydrolysiert werden. Das Wirkspektrum lässt sich daher wie bei den Aminopenicillinen durch die Kombination mit einem Betalaktamase-Inhibitor insbesondere um Betalaktamase-produzierende Staphylokokken, Escherichia, Proteus- und Bacteroides-Arten erweitern. Zur Wahl steht die freie Kombination mit Sulbactam oder die fixe Kom-bination mit Tazobactam. Tazobactam ist in vitro der effektivste Inhibitor. Klinische Vergleichsstudien zwischen Tazobactam und Sulbactam liegen nicht vor.

Zulassung

Das zugelassene Einsatzgebiet der Acylaminopenicilline umfasst tiefe Atemwegsinfektionen, z. B. Empyem, Lungenabszess, Pneumonie und für Piperacillin auch chronische Atemwegsinfektionen und Hals-, Nasen- und Ohreninfektionen.
Piperacillin/Tazobactam ist in Deutschland zugelassen für die Behandlung außerhalb des Kranken-hauses erworbener Infektionen der Lunge und nosokomialer Pneumonien. Für die fixe Kombination sprechen unter dem Aspekt einer evidenzbasierten Antibiotika-Therapie gut dokumentierte Studien sowie praktische Vorteile in der Zubereitung.
Sulbactam ist nur in der Kombinationstherapie mit einem Betalaktam-Antibiotikum zugelassen. Gut dokumentiert sind die Kombinationen mit Piperacillin, Mezlocillin und Cefotaxim.

Pharmakokinetik

Piperacillin und Tazobactam zeigen eine dosisunabhängige Kinetik. Mezlocillin zeigt eine dosisab-hängige und damit nichtlineare Kinetik. Die Verteilung der Acylaminopenicilline und der Betalakta-mase-Inhibitoren im Gewebe ist gut. Das relative Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,2 bis 0,3 l/kg Körpergewicht. Die Proteinbindung von Piperacillin, Tazobactam liegt bei etwa 30 %, von Mezlocil-lin bei etwa 20 % von Sulbactam bei 38 %.
Die Acylaminopenicilline und Betalaktamase-Inhibitoren werden renal durch glomeruläre Filtration und durch tubuläre Sekretion eliminiert. Piperacillin, Sulbactam und Tazobactam werden zu einem großen Teil unverändert oder in Form der inaktiven Metaboliten renal, ein kleinerer Teil wird biliär ausgeschieden. Die Ausscheidung von Mezlocillin erfolgt überwiegend renal und biliär. Die Halb-wertszeit beträgt etwa 1 Stunde für Piperacillin und Mezlocillin, 1,2 Stunden für Tazobactam und 1 bis 2 Stunden für Sulbactam.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte Therapie dem jeweiligen Grad der Einschränkung der Nie-renfunktion angepasst werden. Eine Dosisanpassung ist bei einer Creatinin-Clearance < 20 ml/min für Piperacillin /Tazobactam, bei < 10 ml/min für Mezlocillin und bei Sulbactam < 30 ml/min notwendig.
Acylaminopenicilline passieren die Plazenta und werden in geringem Umfang mit der Muttermilch ausgeschieden.

* Normalgewichtige Erwachsene ohne Einschränkung der Organfunktionen